Nature 系列专题：2018 风湿病领域决定性进展年度回顾

眼疾应用领域极其重要困难重重年度彻底变动为我们呈现了在现在的 2018 年当中所争得的极其重要困难重重，在这些书评当中，该应用领域的主要专家描述了他们挑选的亦同 3-5 项极其重要困难重重，概述了它们的临床影响，以及对近期和未来分析的影响。

该年度彻底变动在线登载于风湿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响q IF：15.661）上，小编将随身携带您领略眼疾应用领域前沿困难重重的精彩内容。

1-肥胖症的预防性和疗程

2018 年，肥胖症头痛的疗程争得了重大困难重重，出现了一种重新由护士核心人可作的不战低血液排泄的管理制度方法，并有证据表明别嘌呤醇可能比非布司他具有很好的心微血管安全性。

极其重要困难重重：

以护士为核心人可作的护理可以优化肥胖症病患者的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在肥胖症和冠心病病患者当中应谨慎采用 2

IL-1β衍生可作史蒂芬唑可以预防性肥胖症头痛而不变动血液排泄水平 3

肥胖症的管理制度提议

编号

推荐登载意见

1

医护人员需包括医护系统性讯息，做好病患者教育岗位

医护人员采用眼疾学会血液排泄提议开展达标疗程，进而包括有效的肥胖症管理制度

化解病患者对性疾病的看法，并向他们包括有关肥胖症的形式、原因、关联、严重性和疗程方案的讯息

2

审核肥胖症的严重以往和败血症

肥胖症的严重以往可以通过肥胖症白玉的普遍存在或影像学上的崩坍来审核

对糖尿病、糖尿病、慢性肾脏性疾病、冠心病、肥胖等共病应开展筛查和适当疗程

3

旧版血液排泄ppm的前提

一般病患者 6u2009mg/dl

肥胖症白玉肥胖症、崩坍性肥胖症病患者 5 mg/dl

4

开始不战排泄疗程

根据普遍存在的败血症选择不战低排泄疗程和起始疗程的剂量

采用别嘌呤醇作为一线疗程

非布司他疗程同时普遍存在冠心病的病患者需要谨慎

确保病患者对可能在开始不战低排泄疗程长期十分困难发生的肥胖症头痛有预防性措施，有预防性肥胖症头痛的行动计划

5

监测血液排泄和滴定排泄疗程以达到前提

每月监测血液排泄，直到达到前提

十分困难的随访病患者可能有助于坚持疗程

确保不战排泄疗程确实

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会不战解是 RA 潜在的特异性疗程种系统

长期以来细胞会不战解一直是药理学的前沿，但在现在的十年当中，我们逐渐确信细胞会生可作总能量学在调节自体细胞会特性方面的重要性。2018 年的必要分析已经强调细胞会不战解是类风湿脊柱炎的潜在疗程靶点。

如何通过新陈不战解来调控炎症的呢？后面我们来看类风湿脊柱炎 (RA) 当中细胞会不战解调节基质和自体细胞会的炎症过程，如下图表。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 脊柱成肝细胞会样滑膜细胞会的洪水泛滥性。通过甘油细胞因子 GPR91 渗入的甘油抑止内皮细胞会的微血管转化成，通过低氧抑止q 1α(HIF1α) 调节微血管内皮生长q (VEGF) 转化成。单核巨噬细胞会当中灭活脂质还原酶嘌呤 3β(GSK3β) 造成丙酮酸和分解磷酸化减低，活性氧转化成减低，细胞核偏置减低，细胞核系统性膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要困难重重：

成肝细胞会样滑膜细胞会微丙酮酸，强调大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其洪水泛滥表型；堵塞 HK2 是一种重新疗程思路 1

通过甘油细胞因子 GPR91 摄取的甘油抑止内皮细胞会的微血管转化成表型，通过低氧抑止q 1α依赖性微血管内皮生长q分泌，造成迁移、洪水泛滥和微血管萌发减低 2

在类风湿性脊柱炎和冠状动脉性疾病当中，脂质还原酶嘌呤 3β种系统依赖性依赖于内质网到细胞核转运钙，巨噬细胞会的不战解活动减低 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症必要当中微生可作分组的功用

系统性红斑狼疮（SLE）是多肾脏自身自体性疾病的体现，它是由宿主防御种系统的过度激活和对最基本的生命分组成部分的自体识别招致。在 2018 年，肠胃自体和候选病原体的心理因素扩展到成为 SLE 病症必要当中最前沿的极其重要困难重重。

极其重要困难重重：

在狼疮易感小鼠和系统性红斑狼疮 (SLE) 病患者亚一组当中，病原体从膀胱转移到肝脏，可能驱动特异性系统性基因的强调和自身特异性的产生 1

对细胞核 Ro60 的原始细菌共栖相合可作开展自体重启，可使易感个体产生生理自身自体和性疾病系统性的自身自体 2

与干燥综合征病患者相似，SLE 病患者肠胃肠胃多样性考虑到；相比之下，这两分组病患者的口腔肠胃分组成有很大相似之处 3

后面是可能招致 SLE 病症的致病生可作必要示意图：在健康人一组当中，肠胃屏障完好无损，由多种可作种分组成的肠胃肠胃受制于恒定状态。发生明显的系统性红斑狼疮 (SLE) 可能与肠胃肠胃多样性考虑到和肠胃屏障损毁有关，从而造成许多并不相同的肠胃系统性的自体心理因素。细菌转移到灌注淋巴结和肝脏可造成磺酸烃细胞因子 (AhR) 系统的激活、I 型特异性 (IFN) 系统性基因的强调减低以及自身特异性的产生。早期肠胃定植形成 B 细胞会库，并且有助于微生可作一组可作种的平衡和对涉及自身自体病症特异性的生物自身特异性的细菌直向相合可作的依赖性。暴露于细菌直系相合可作可以引发自身特异性（例如核糖膜蛋白 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 衍生可作来构建疗程

Wnt 接收器导电种系统是现今用于肩胛骨质疏松症的还原不战解临床的前提。2018 年的分析揭示了不够多关于内源性管控 Wnt 系统性接收器导电的讯息，包括天然 Wnt 可抑制必要和重新还原不战解接收器移动式，可以用来克服近期疗程随身携助长的挑战。

极其重要困难重重：

内源性 Wnt 衍生可作在肩胛骨当中的挂钩，这可能是抗硬化蛋白临床的还原不战解功用的模拟器期原因，也可能是抗 Dickkopf 系统性蛋白 1 临床的有限利尿的原因 1-2

Wnt1 接收器移动式可能是一种重新脂质细胞因子系统性蛋白 5 (LRP5) 脱离的还原不战解种系统 3

以前认为刚毛吡啶醇-1-胺类是偶联q，现在可能是抗渗入疗程的靶点 4

针对当代 Wnt 接收器导电的临床随身携助长的挑战有很多：针对脂质细胞因子系统性蛋白 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的抗硬化剂疗程的初始剂量虽然是还原不战解的，但会引发天然 Wnt 衍生可作的挂钩，并在更进一步相同剂量的疗程当中被放大。随着时间的推移，这种挂钩可抑制了疗程的还原不战解功用，造成「疗程模拟器」。2018 年确定了包含 Wnt 接收器转导和刚毛吡啶醇-1-胺类接收器种系统在内的还原（或半还原）接收器种系统。这些种系统是否受到天然 Wnt 衍生可作挂钩的限制尚不吻合。击溃 Wnt 衍生可作挂钩的其他方法是堵塞多种衍生可作或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 衍生可作一时期的到来

Janus 嘌呤（JAK）衍生可作（jakinibs）通过大量特异性特异性北岸接收器导电，可有效疗程自身自体性性疾病和风湿性性疾病。现在已经共同开发出重新 JAK 衍生可作，可以抑制可抑制个体 JAK 细胞会种系统，包括不够窄特异性对光，但这些衍生可作与现有药可作相比如何？

极其重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制衍生可作，在银屑病脊柱炎的疗程当中总体，且没有一连串的安全性问题 1

抗炎药类抗炎药无效的强直性脊柱炎病患者采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期抗病毒断言抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的合理性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

出版人： 高薇